Theo đúng tập tục dành cho tầng lớp quý tộc thời Trung Cổ, Anna đã được đính hôn ở tuổi vị thành niên. Bà sẽ lấy Konstantinos Doukas, con trai của Hoàng đế Mikhael VII và Hoàng hậu Maria xứ Alania. Bởi vì vào lúc làm lễ đính hôn Hoàng đế Alexios I không có con trai, chàng trai trẻ Konstantinos được phong làm đồng hoàng đế của Đế quốc Đông La Mã. Em trai của Anna là Ioannes chào đời vào năm 1087, và Konstantinos đã để mất quyền thừa kế ngai vàng. Ông qua đời ngay sau đó.

Năm 1097, Anna Komnene vừa tròn 14 tuổi đã kết hôn với Caesar Nikephoros Bryennios Trẻ. Nikephoros Bryennios là con trai của một danh gia vọng tộc đã từng tranh chấp ngôi vua trước khi Alexios I đăng quang đế vị. Nikephoros còn là một chính khách, tướng lĩnh và nhà sử học nổi tiếng. Anna tuyên bố rằng cuộc hôn nhân này là một sự kết hợp chính trị chứ không phải là vì tình yêu thực sự. Tuy vậy, phần lớn nó đã chứng tỏ đây là một sự kết hợp thành công trong bốn mươi năm và hai người có với nhau bốn đứa con gồm:

1. Alexios Komnenos, megas doux (khoảng 1102 – khoảng 1161/1167)
2. Ioannes Doukas (khoảng 1103 – sau 1173)
3. Eirene Doukaina (khoảng 1105 – ?)
4. Maria Bryennaina Komnene (khoảng 1107 – ?)

Anna đã chứng minh là mình có khả năng không chỉ ở cấp độ trí tuệ mà còn trong những vấn đề thiết thực. Phụ hoàng đã giao cho bà phụ trách một bệnh viện lớn và cô nhi viện mà ông xây dựng để cho bà quản lý tại kinh thành Constantinopolis. Anna từng đứng ra giảng dạy y khoa tại bệnh viện này, cũng như tại các bệnh viện và cô nhi viện khác. Bà được xem là một chuyên gia về bệnh gút. Anna đã ra sức điều trị cho cha mình trong giờ phút lâm chung của ông.[14]